16/06/2018

A terapia experimental que eliminou a metástase

 

Em 2014, a engenheira americana Judy Perkins tinha 49 anos e sofria um tumor de mama com metástase no fígado e outros órgãos. Os médicos lhe davam dois meses de vida. Quase quatro anos depois, continua viva e está há dois anos e meio sem nenhum sinal de câncer graças a um autotransplante de seus próprios linfócitos. Seu caso se transformou em uma esperança para desenvolver uma nova imunoterapia contra os tipos de câncer mais letais.

“Vimos cinco pacientes com remissões espetaculares como esta, incluindo outra mulher com câncer de cólon metastático que está há quase cinco anos sem a doença”, afirma Steven Rosenberg, cirurgião do Instituto Nacional do Câncer dos EUA e criador dessa terapia experimental. “Esta técnica está ainda em sua infância. Trabalhamos sem descanso para aumentar sua eficácia, porque até agora só 15% dos pacientes respondem”, adverte Rosenberg, um veterano pesquisador de 78 anos, em conversa por telefone de seu escritório em Bethesda, no Estado de Maryland.

O mais interessante desses casos isolados é que os pacientes tinham tumores epiteliais com metástase em outros órgãos. Esse grande grupo de lesões causa 90% de todas as mortes por câncer e não há nenhum tratamento eficaz contra elas. “Esses resultados nos dão a esperança de poder encontrar uma estratégia para tratar tumores epiteliais, por exemplo de fígado, cólon, colo do útero, mama e outros”, detalha Rosenberg.

A nova técnica se conhece como linfócitos que se infiltram no tumor (TIL, na sigla em inglês), uma nova variante de imunoterapia em fase de testes que poderia somar-se às já existentes. Atualmente já há no mercado medicamentos baseados em anticorpos que se unem aos linfócitos e lhes permitem unir-se às células tumorais e destruí-las. Essa imunoterapia é eficaz contra o melanoma metastático e o câncer de pulmão avançado, embora só funcione em um terço dos pacientes por razões que ainda não estão claras. Outro tipo de imunoterapia em cujo desenvolvimento Rosenberg teve um papel fundamental é a terapia genética com base em células CAR-T, linfócitos modificados geneticamente que se mostraram eficazes contra tumores sanguíneos, principalmente leucemias agudas em pessoas jovens.

A técnica TIL é outra reviravolta destinada a combater tumores que não respondem a outras imunoterapias. Ela consiste em isolar linfócitos T que penetraram no tumor e selecionar aqueles que são capazes de identificar neoantígenos, proteínas produzidas somente pelas células tumorais. No tratamento de Perkins, por exemplo, os médicos isolaram apenas 11 linfócitos que identificavam quatro antígenos tumorais, a partir dos quais obtiveram em laboratório 80 bilhões de filhos que depois foram reinjetados. Um ano depois, todos os tumores tinham desaparecido.

Neste ponto, Rosenberg dá uma notícia boa e outra, ruim: “Cerca de 80% dos pacientes com cânceres epiteliais geram linfócitos que reagem contra o tumor, mas de 197 mutações identificadas, 196 são exclusivas do tumor desse paciente e não são compartilhadas com nenhum outro, com exceção de uma mutação do gene KRAS, que observamos em dois pacientes”. Isso significa que é preciso desenvolver um tratamento para cada doente, o que, por sua vez, requer o uso de salas limpas, sequenciamento genético em massa do paciente e de seu tumor e o trabalho de 30 especialistas.

O custo dos medicamentos aprovados para a terapia CAR-T é de 400.000 euros (1,7 milhão de reais) e o da TIL poderia passar disso. A possibilidade de desenvolver novas terapias para tumores mais letais pelas quais quase ninguém possa pagar é real, reconhecem alguns oncologistas.

“De certa forma, seria muito positivo chegar a ter esse problema, porque significaria que a terapia demonstrou ser eficaz”, afirma Alena Gros, que chefia o Grupo de Imunoterapia e Imunologia de Tumores do Instituto de Oncologia Vall d’Hebron, em Barcelona. “O mercado e o sistema de saúde teriam de ser regulados de acordo com a necessidade e a eficácia para que os pacientes pudessem receber o tratamento. Isso ocorreu com outras terapias celulares, como a de células CAR anti-CD19, que só é paga se o paciente responder a ela. No momento, ainda estamos longe de nos confrontar com esse dilema”, assinala.

Gros conheceu Judy Perkins e outros pacientes que tiveram recuperações surpreendentes entre 2014 e 2016, quando esteve aprendendo a técnica TIL no laboratório de Rosenberg. Agora pretende aplicá-la em um teste clínico na Espanha, embora ainda possa demorar um ou dois anos para colocá-lo em andamento.

Em Madri, a equipe de Manuel Ramírez-Orellana testou a TIL para tratar quatro crianças com tumores que não respondiam a outras terapias no Hospital Menino Jesus. “Vimos que o tratamento era seguro, mas os pacientes não responderam.” Nesse caso, foram cultivados os linfócitos que tinham se infiltrado nos tumores, mas não foi feita uma seleção em função dos neoantígenos que eram capazes de reconhecer, algo que pode ser a chave para explicar por que a terapia funcionou tão bem em alguns pacientes nos EUA. “De qualquer forma, os últimos estudos de Rosenberg demonstram que há uma possibilidade de tratar cânceres que se consideravam incuráveis e é uma possibilidade que é preciso explorar”, destaca Ramírez-Orellana no Hospital Infantil de Seattle (EUA), onde está aprendendo engenharia de linfócitos T.

O pesquisador acredita que a estratégia mais eficaz será combinar terapias − por exemplo, atacando os primeiro tumores com vírus oncolíticos e depois com a TIL. “A TIL exige instalações caras de criar e manter, mas elas já existem em alguns hospitais públicos espanhóis. Todo o programa de pesquisa em paralelo exige recursos muito difíceis de conseguir. Os tratamentos com células CAR-T têm preços exagerados. É absurdo, porque um sistema público de saúde não pode pagá-los, nem mesmo muitos sistemas privados. Ou há uma mudança radical ou esse tipo de tratamento será só para uma elite”, alerta.

Rosenberg não tem dúvida de que se os tratamentos desse tipo se mostrarem eficazes, “o engenho da indústria farmacêutica se encarregará de torná-los possíveis e acessíveis”. “Há pelo menos três empresas que já estão explorando o desenvolvimento comercial”, assegura.

Novo exame de sangue detecta oito tipos de câncer

Uma parte fundamental dos esforços contra o câncer se concentra no desenvolvimento de novos medicamentos. Entretanto, a necessidade de usar remédios é de certa forma um fracasso. A maioria dos tumores localizados pode ser curada apenas com cirurgia se forem detectados a tempo, antes que a metástase tenha levado o mal a outros órgãos do corpo, complicando o tratamento. Por esse motivo, um dos objetivos das atuais pesquisas contra o câncer consiste em detectar a enfermidade antes que ela comece a se espalhar pelo organismo.

Muitos tumores podem levar décadas até que comecem a crescer e se tornem uma doença mortal. Em muitos casos, no entanto, não é possível observá-los com as técnicas atuais. As biópsias líquidas, um tipo especial de exame de sangue que detectaria as células de um tumor ainda invisível por outros meios, são um caminho que pode melhorar a detecção precoce. Até agora, porém, a grande maioria das pessoas avaliadas com biópsias líquidas em busca de mutações está num estágio avançado da doença, e faltam estudos que tenham examinado um grupo amplo de indivíduos saudáveis para conhecer a precisão das análises.

Nesta semana, uma equipe internacional de pesquisadores publicou na Science um trabalho sobre um novo exame de sangue que pode ajudar a detectar oito tipos comuns de câncer numa fase pouco avançada. Após testar esse método em mais de 1.000 pacientes, seus inventores calcularam que para cinco desses tumores (ovário, fígado, estômago, pâncreas e esôfago – para os quais não há testes disponíveis em casos de risco médio) a sensibilidade do exame variava entre 69% e 98%. Também havia diferenças dependendo do estágio da doença avaliada. Na fase II, quando o tumor ainda não é muito grande e continua localizado, a sensibilidade foi de 73%. Na primeira fase, a sensibilidade média era de 43%, embora variasse entre 100% para o câncer de fígado e 20% para o de esôfago. Os outros tumores que podem ser identificados com o novo exame são de mama, cólon e pulmão.

Outra vantagem do exame de sangue apresentado nesta sexta-feira, batizado de CancerSEEK, é que a partir de algumas proteínas usadas como marcadores é possível identificar o órgão onde o tumor se encontra. Isso não é possível com as biópsias líquidas atuais, que se baseiam unicamente em uma análise genética. Por último, também é importante o fato de a técnica ser muito específica, algo que evitará quase completamente os falsos positivos.

O preço deste exame único para procurar rastros de oito tipos de câncer de uma só vez estaria em torno de 500 dólares (1.600 reais), segundo seus criadores, uma cifra inferior a testes para um só tipo de tumor, como a colonoscopia.

Provar que aumenta a sobrevivência

“A partir de agora veremos muitos exames desse tipo, porque o conhecimento molecular das doenças é cada vez maior, e a tecnologia nos permite desenvolver estudos cada vez melhores a partir do sangue”, observa Pedro Pérez Segura, chefe do Serviço de Oncologia Médica do Hospital Clínico San Carlos, de Madri. “Os tumores são diagnosticados com técnicas pouco invasivas e incômodas, diferentemente das biópsias e das colonoscopias, e em sua maioria numa etapa muito precoce. Isso deve ter um impacto na sobrevivência e cura das pessoas”, acrescenta. “Além disso, os tumores avaliados, salvo os de mama e cólon, não têm exames específicos para essa detecção precoce”, diz.

Como em outros exames de diagnóstico precoce, o CancerSEEK terá que demonstrar que a detecção do câncer irá se traduzir num aumento da sobrevivência. “Para estabelecer a utilidade clínica do exame e demonstrar que pode salvar vidas, são necessários estudos prospectivos de todos os tipos de câncer analisados, em um grupo populacional grande”, admite Joshua Cohen, pesquisador da Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins de Baltimore (EUA). “É de se esperar que esse tipo de exame tenha um impacto na sobrevivência dos pacientes, embora o estudo não avalie isso. Mas, a priori, deveria ser uma boa ferramenta”, conclui Pérez Segura.

Descoberto um possível alvo terapêutico contra o câncer mais mortal

Não existe atualmente praticamente nenhuma alternativa terapêutica para lidar com um diagnóstico de câncer de pâncreas. O tumor é fugidio, sabe camuflar os sintomas até que a doença alcance um estado muito avançado e, além disso, cria ao seu redor uma espécie de muro que impede a ação do sistema imunológico e dos medicamentos quimioterápicos. Entretanto, pesquisadores do Instituto Hospital do Mar de Pesquisas Médicas (IMIM, na sigla em catalão), de Barcelona, encontraram agora um facho de luz no fim do túnel, um possível fio da meada que permita melhorar o prognóstico e a evolução desse tipo de tumor. Os cientistas provaram com sucesso em ratos que, ao inibir a proteína Galectina-1 (Gal1), relacionada com a proliferação das células tumorais, reduz-se a agressividade e se freia o crescimento desse câncer. Esses estudos pré-clínicos ainda precisam ser reproduzidos em um ensaio com pacientes humanos, mas em princípio essa descoberta abre caminho para um possível alvo terapêutico que melhore a sobrevivência.

O tipo de câncer de pâncreas mais comum, o adenocarcinoma ductal pancreático (85% dos casos detectados), tem um dos piores prognósticos: a sobrevivência após cinco anos mal chega a 5%. “É muito maligno. Detecta-se em fases muito avançadas, quando já não se pode fazer cirurgia para extirpar o tumor. A sintomatologia inespecífica e a localização do órgão dificultam o diagnóstico precoce. Não há métodos de varredura e, além disso, respondem muito mal aos tratamentos, porque tem uma barreira física que impede os fármacos de chegarem ao tumor”, enumera a médica Pilar Navarro, pesquisadora do IMIM e autora do estudo.

A “barreira física” a que Navarro se refere se chama estroma e funciona como uma espécie de muralha que evita que as células tumorais se exponham aos fármacos e ao próprio sistema imunológico. Os artífices desse muro são os fibroblastos, um tipo de células que secreta proteínas e outras substâncias que favorecem a proliferação do câncer. Nesse ecossistema tão peculiar, os pesquisadores voltaram seu foco para uma dessas proteínas que geram os fibroblastos: a Galectina-1, moléculas que participam ativamente na tarefa de despistar o sistema imunológico. “Já tínhamos observado que no pâncreas saudável essa proteína não se expressa, e que no câncer está expressa de forma elevada, então sabíamos que tinha a ver com o crescimento do tumor: essa proteína promove a vascularização do tumor [novos vasos sanguíneos que permitem ao câncer se alimentar e disseminar] e que as metástases cresçam mais”, observa Navarro.

Sobre essas premissas, os pesquisadores se propuseram eliminar essa proteína para ver como o tumor atuava. “No pâncreas saudável já não há expressão dessa proteína na idade adulta. Suas funções são as de bloquear reações autoimunes, então se você a bloqueia não tem por que acontecer nada, porque sua função também é feita por outras proteínas”, explica a médica. Assim, os cientistas testaram a resposta das células tumorais de várias maneiras: primeiro, em ratos tratados geneticamente para que tivessem a Gal-1 inibida; depois com células de pacientes com câncer in vitro no laboratório e in vivo em ratos; e, finalmente, através de estudos moleculares genéticos em grande escala. O resultado foi claro: “Validamos que inibir a proteína Gal-1 tem um efeito multidireccional porque desacelera o crescimento do tumor, freia as metástases e recupera a resposta imunológica”, resume a pesquisadora, que publicou a descoberta na revista científica PNAS.

Suas conclusões estabelecem as bases do que poderia ser uma via de tratamento no futuro. Os pesquisadores se mostram otimistas, mas também cautelosos: trata-se de estudos pré-clínicos, e ainda falta um longo caminho até que isto se traduza de forma efetiva em pacientes reais. As pesquisas continuam seu curso, e o próximo passo é inibir a proteína farmacologicamente – pois nesse estudo foi bloqueada geneticamente. “Já geramos anticorpos para a Gal1 e também há outros inibidores químicos que poderiam funcionar. Primeiro vamos tratar o rato com esses anticorpos, e depois, se tudo correr bem, vamos transferir isso para ensaios clínicos. Sendo otimistas, serão necessários 10 anos para vê-lo em pacientes”, diz a pesquisadora do IMIM.

A pesquisa contou com a colaboração do Centro Nacional de Pesquisas Oncológicas da Espanha (CNIO) e de grupos de pesquisa dos Estados Unidos e Argentina. Foi financiada também através de bolsas da Associação Espanhola da Pancreatologia e da Associação Câncer de Pâncreas.

Estudo sugere que três cafés por dia reduzem a mortalidade prematura entre 8% e 18%

Beber três ou mais cafés por dia reduz a mortalidade prematura em cerca de 18% em homens e 8% em mulheres, sugere o maior estudo sobre o assunto até o momento. O trabalho, encabeçado por cientistas da Organização Mundial da Saúde (OMS), analisou 520.000 pessoas ao longo de 16 anos em uma dezena de países europeus, incluindo a Espanha. Os resultados associam o consumo de apenas um café diário a uma redução da mortalidade prematura de 3% em homens e de 1% em mulheres. Diminui a mortalidade por todas as causas, mas sobretudo por doenças cardiovasculares e do sistema digestivo.

O estudo é uma boa notícia para aqueles que adoram café, que todos os dias bebem 2,25 bilhões de xícaras no planeta todo. Em 1991, o mesmo setor da OMS – a Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer – tinha classificado o café como “possivelmente cancerígeno para os seres humanos”, por causa de “indícios limitados” que sugeriam uma ligação com o câncer de pâncreas. No ano passado, a OMS eliminou essa suspeita depois de examinar mais de 1.000 estudos e concluir que não havia nenhuma prova de que o café era cancerígeno. Foi observada ainda uma redução do risco de câncer do fígado e do endométrio uterino.

Agora, o novo macroestudo, financiado pela Comissão Europeia, não só dá um indulto ao café como sugere que possui efeitos benéficos para a saúde. Um segundo estudo, realizado com 185.000 norte-americanos de vários grupos étnicos, também durante 16 anos, chega a conclusões semelhantes. Os dois trabalhos foram publicados hoje na revista especializada Annals of Internal Medicine.

“Em duas sociedades muito diferentes vemos resultados bastante parecidos: o café tem um efeito saudável e reduz a mortalidade prematura em uma quantidade não negligenciável”, resume o epidemiologista Antonio Agudo, coautor do estudo europeu. Agudo, do Instituto Catalão de Oncologia, salienta que o café contém substâncias como os polifenóis, com propriedades antioxidantes. Os efeitos benéficos são observados tanto no café com cafeína quanto no descafeinado.

Esteve Fernández, ex-presidente da Sociedade Espanhola de Epidemiologia, elogia o trabalho europeu. O pesquisador, que não participou do novo estudo, lembra que há décadas muitas análises encontraram vínculos entre o café e o câncer simplesmente porque quem tomava café fumava mais. Era uma falsa associação: o que causava o câncer era o cigarro que acompanhava o café.

Agora, os autores tentaram eliminar essas conexões equivocadas, ajustando seus resultados para as possíveis variáveis que criam confusão, como o próprio tabaco, o vício em álcool, o consumo de carnes processadas e vermelhas, o consumo de frutas e verduras, o número diário de calorias ingeridas e o uso da pílula anticoncepcional. Os pesquisadores, no entanto, não levaram em conta o nível de renda. A renda é um possível fator de confusão, já que as pessoas com mais dinheiro costumam ter melhor saúde e, por sua vez, podem se dar ao luxo de beber mais café, um produto caro no mercado.

Agudo reconhece essa possível limitação, mas acredita ser algo menor. Sua equipe ajustou os resultados ao nível de estudos, geralmente ligados à renda. O epidemiologista também admite o chamado viés de causalidade reversa: pode acontecer que no estudo tenham participado pessoas que não bebem café precisamente por uma proibição médica após um problema de saúde. Agudo, de novo, diminuiu peso desta limitação, já que o observado efeito benéfico do café é constante entre os consumidores e aumenta com o número de xícaras ingeridas. “Estou convencido de que é um efeito real, com uma boa base biológica”, afirma.

O estatístico David Spiegelhalter, da Universidade de Cambridge (Reino Unido), salienta que o novo estudo é observacional: um tipo de análise que pode sugerir uma relação de causa e efeito entre dois fatores, mas nunca demonstrá-la. Spiegelhalter, fez algumas contas sem se aprofundar muito, para o portal Science Media Center. Se fosse confirmada a relação de causa e efeito, de acordo com seus cálculos, uma xícara extra de café por dia prolongaria a vida por cerca de três meses para os homens e um mês para as mulheres. “Fazendo a divisão, é como se essa xícara de café adicionasse, em média, cerca de nove minutos à vida de um homem e três minutos à de uma mulher. Então, talvez possamos relaxar e aproveitar”, declarou Spiegelhalter.

A revista Annals of Internal Medicine inclui um editorial com conselhos gerais, elaborado entre outros pelos espanhóis Eliseo Guallar e Elena Blasco-Colmenares, especialistas em saúde pública da Universidade Johns Hopkins, em Baltimore (EUA). “Seria prematuro recomendar o consumo de café para reduzir a mortalidade ou prevenir doenças crônicas. No entanto, fica cada vez mais evidente que o consumo moderado de café, entre três e cinco xícaras por dia, não está associado a efeitos adversos para a saúde em adultos e pode ser incorporado a uma dieta saudável”, diz o editorial. Esteve Fernández coincide: “A mensagem é clara: o café não é ruim”.

 

Fonte: El País/Municipios Baianos

Comentários:

Comentar | Comentários (0)

Nenhum comentário para esta notícia, seja o primeiro a postar!!